When should integrity testing be conducted - before use vs. after use?

在无菌工艺中，完整性测试是确保除菌过滤器性能的关键步骤。那么，完整性测试到底应该在什么时候进行呢？本文将深入探讨使用前后完整性测试的最佳时机，并解析不同国家地区的法规要求及背后的风险考量。

完整性测试到底应该什么时候做？

• 使用之后应当立即检测
• 使用之前依据风险评估和各国家地区法规来决定

我们先来看一下不同国家地区对完整性测试的法规要求，以及不同阶段进行完整性测试的目的。

1.使用后完整性测试

从法规要求以及测试目的来看，使用后的测试要求高度统一：完整性测试作为除菌过滤无菌保障非常重要的一个步骤，在过滤器使用完之后，应当立即进行检测。

另外还需注意尽可能采用在线检测，以便更好地检测整个过滤系统的完整性。如因条件限制无法进行在线检测，也应当将过滤器保留在外壳内，整体拆下来检测，而不是将过滤器单独拆除再做。

2.使用前完整性测试

使用前的测试有两个阶段：灭菌前和灭菌后。

中国和美国对这两个阶段的测试要求，都是使用者应当基于科学的风险评估自行决定，而欧盟则是规定在使用前灭菌后应当进行完整性测试。

关于“Should”的小贴士

• US FDA Guidance for Industry Process Validation: General Principles and Practices 2011中提到：The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.
• PICS Recommendation On The Validation of Aseptic Processes 2011 中提到：The term “should” indicates requirements that are expected to apply unless shown to be inapplicable or replaced by an alternative demonstrated to provide at least an equivalent level of quality assurance.

那么问题来了，为什么不同国家地区的要求不一样呢？

不同要求的背后代表着不同的风险考量。

支持FDA规定的业内人士普遍认为如果过滤器有缺陷，在使用后的完整性测试也能检测出来，影响的是药品放行，给企业带来经济损失，而不会使得有风险的产品流向市场，造成安全隐患，因此应当由企业基于风险评估自己决定。

而支持EMA规定的业内人士则认为，过滤器在过滤过程中会被逐渐堵塞，有可能存在一些非常小的缺陷在过滤过程中被堵塞掩盖，从而造成完整性测试的“假通过”，而这种缺陷可以在使用前检测出来，因此应当在使用前进行检测。另外灭菌过程最有可能造成过滤器的损伤，因此使用前的测试应当在灭菌后进行。这种使用前灭菌后的测试读起来非常拗口，所以EMA为其取名为PUPSIT（pre-use post sterilization integrity testing）。

关于PUPSIT的合理性和必要性，业内争执了快二十年。

①在灭菌后进行测试，操作复杂，可能还会增加染菌的风险。

②过滤器存在微小缺陷，过滤过程被堵塞掩盖，以至于在过滤后无法检测出来的情况几乎没有发生过。

综上，除菌过滤器使用后应立即进行完整性测试，且尽可能在线检测。使用之前则应依据风险评估和各国家地区法规来决定，其中欧盟和PICS要求使用前灭菌后检测，而其他国家和地区大多建议使用前检测，但应当由使用者基于科学的风险评估决定。