在无菌药品生产中，除菌级气体滤器有着广泛和关键的应用，特别是进入A/B级洁净区且直接接触产品或关键表面的气体（如压缩空气、氮气、氧气等）等。本文基于欧盟GMP Annex 1（2022）的要求，关注在除菌级气体滤器在不同应用中的灭菌工艺选择。

一、疏水气体过滤器的灭菌

在除菌过滤过程中所用的过滤器组件必须无菌，疏水气体过滤器作为生物制药工艺中的关键应用，其灭菌需满足以下核心要求：

• 无菌保证水平（SAL）≤10^-6：通过物理截留与灭菌工艺的双重保障，确保气体输入洁净区的绝对安全性。

• 材料兼容性：PTFE滤膜、外壳及密封组件需耐受多次灭菌循环（如≥30次蒸汽灭菌）。

对疏水性膜式过滤器最常采用的灭菌方法是蒸汽灭菌。塑料部件的不良热传导特性、过滤器中大的空隙体积所俘获的空气、迂曲的孔道造成蒸汽难以穿透和在高温条件下有些结构材料的不稳定性，都会成为蒸汽灭菌的障碍，如下所示：

蒸汽灭菌的障碍

• 热传导限制：聚丙烯外壳导热系数仅为0.2 W/m·K，易导致灭菌腔体内温度分布不均（温差可能达5-8℃）。
• 空气滞留风险：过滤器内部孔隙（孔隙率可达80%）可能形成蒸汽无法穿透的“冷区”，需通过预真空（≤0.1 bar）或蒸汽脉冲消除。
• 材料热老化：反复高温灭菌可能导致PTFE膜结晶度升高，进而降低柔韧性（ASTM D638拉伸强度下降应<15%）。

因此，过滤器的的灭菌应当进行验证，证明灭菌达到了适当的无菌保证水平。过滤器组件必须能够耐受为达到无菌所需要的相关灭菌条件，其物理完整性不能受损（Myers and Chrai, 1982; Steere and Meltzer, 1993）。在很多应用中，“除菌级”疏水过滤器是重复使用的或者长期使用的，所以气体除菌过滤器必须能经受住多次灭菌周期。一般说来，使用者应遵循过滤器制造商的灭菌指南避免超过滤器的压力温度耐受范围，因为过滤膜或其它部件可能因不适当的灭菌而易于受损。使用者可与过滤器供应商咨询，以确定灭菌的适当的方式和参数范围。

二、在蒸汽灭菌柜中灭菌

绝大多数膜式除菌过滤器被生产商确认为可以在灭菌柜中作蒸汽灭菌。

1.灭菌温度

温度至少在121℃，高于140℃的温度会让许多用于制造过滤装置的材料不稳定，并对过滤器的完整性造成不良影响。然而，如果验证过滤器不会受到不良影响，那么高于140℃也是可以采用的。

2.灭菌前准备

灭菌前对过滤器组件的准备十分重要。

在灭菌程序的过程中，使用者应参考供应商的技术要求。大型过滤器或过滤器连接有管道或辅助设备时，可能需要对灭菌参数作适当调整。对于所有应用，用灭菌柜进行灭菌的周期均应验证，以获得预期的无菌保证水平。已灭菌过滤器通常采用在灭菌结束后抽真空及充气的方法进行干燥。用蒸汽灭菌柜灭菌后的气体过滤器，其在使用场所应采用无菌安装。此情况下，过滤器安装前也可以进行离线完整性检测，且完整性检测应在适当的环境条件下完成。

在线蒸汽灭菌（SIP）

在可行的情况下，除菌级疏水膜式过滤器应采用在线的方式进行灭菌和完整性检测。在线灭菌排除了无菌安装的需求，可以避免相关的污染风险。

1.系统及操作关键点

如果过滤器不能与其工艺设备一起在线灭菌，那么在线灭菌过程中就需要用阀门，在进行过滤器灭菌时与工艺设备隔离开来。注意：必须选择可以被蒸汽灭菌方式灭菌完全的阀门。也应考虑阀门的安装，以便让系统中残留的空气被排放掉。也可以采用两个过滤器及适当的阀门，当另一个过滤器在灭菌时，一个过滤器是在线的。这种做法，能够定期将过滤器灭菌而不会中断工艺过程。

2.尽管在线灭菌优点十分明显，但也有一些限制和挑战

a. 有的灭菌工艺对过滤外壳有承受1-2 bar气体压力的要求。因此，以聚丙烯或聚碳酸酯为外壳的抛弃型囊式过滤器不适宜进行在线灭菌。为适于SIP而特殊设计的囊式过滤器需要使用更耐热的材料制造（例如聚醚酰亚胺（PEI））。

b. 使用者应确保过滤器两侧的压差处于允许的限度范围内，以避免过滤器的损坏。为了减少对过滤器的热力冲击，蒸汽压力应逐步升高，蒸汽的供汽应有适当调节，不能超过规定的最大压差值。

c. 过滤器组件的方向应为核心的开口方向朝下，以减少冷凝水的积累。在线灭菌程序结束时，在冷却阶段维持正压气流是非常必要的，可以降低在过滤器中形成冷凝水的风险。气流应被允许从所有冷凝点自由排放，直至系统干燥并冷却到正常运行温度。（如储罐呼吸器建立通过疏水过滤器的自由气流以防止非真空耐受级储罐的坍缩）

其它灭菌方法 ：适用场景与局限性

疏水性膜式过滤器也可以用其它方法灭菌，包括气体灭菌以及一定条件下的辐射灭菌。

1. 环氧乙烷（EO）灭菌

· 适用对象：复杂结构过滤器（如集成传感器的多层滤芯）。

· 参数选择：温度、湿度、EO浓度、暴露时间（参考ISO 11135）。

· 残留控制：解析14天后，EO残留需≤1 ppm（GC-MS检测，USP <1075>）。

2. 伽马辐照灭菌

· 剂量范围：25-40 kGy（剂量分布均匀性±10%）。

· 材料影响：30 kGy辐照后，PTFE膜通量下降应＜5%（ASTM F316），聚丙烯外壳需通过ISO 10993生物相容性测试。

有些情况下，过滤器由供应商作一定条件下的辐照，并在供应时被标记为 “已经γ辐照”。供应商可能不对所供应的单元的无菌或者灭菌工艺的无菌保障水平进行申明。当供应商对过滤器有无菌申明时，使用者应对供应商进行的灭菌工艺验证进行评估，以确认其达到适当的无菌保证水平。

疏水气体过滤器的灭菌绝非“一劳永逸”，而是需要贯穿设备设计、工艺开发、验证执行与日常监控的全生命周期管理。无论是蒸汽灭菌柜还是在线蒸汽灭菌，其核心目标始终是保障无菌药品生产的质量安全。后续将为大家带来更多的知识分享，敬请期待！